*仅供医疗专业人士参考

1957年，英国精神病学家汉弗莱·奥斯蒙德提出了一个新术语：幻觉，用来描述与使用麦斯卡林或裸盖菇素等药物相关的意识体验改变。致幻剂复杂而独特的精神作用在上世纪中叶引起了大量的研究和讨论。由于缺乏监管，它们被用来刺激艺术创作等各种非医疗行为，甚至被用作“真理血清”，导致其在上世纪下半叶被禁止，相关科学也受到质疑。研究也长期停滞不前[1]。

经过大约50年的中断后，快速发展的医学科学研究开始重新开始对致幻剂的医疗用途和作用机制的研究。近年来，裸盖菇素和氯胺酮等药物也显示出对精神疾病的强大治疗潜力。 ，例如抑郁症和创伤后应激障碍（PTSD）。但致幻作用的存在始终影响着他们对安全性和普通人群接受度的评估。当然，最好的情况是保留功效，同时消除致幻作用。

过去的尝试通常集中在化合物的设计上，但今天发表在《科学》杂志上的一项研究表明，这个问题也可以通过功能性神经通路来解决。加州大学戴维斯分校的一个研究小组发现，经典致幻剂 2,5-二甲氧基-4-碘苯丙胺 (DOI) 的抗焦虑和致幻作用通过不同的神经回路起作用，在参与抗焦虑的神经元的个体激活中在小鼠身上的效果能够重现抗焦虑作用而不会产生幻觉[2]。

DOI 是一种血清素 2A 受体 (5-HT2AR) 激动剂，之前的研究表明，5-HT2AR 的激活既介导致幻剂的致幻特性，也介导此类药物改善抑郁和焦虑样行为的作用。目标。

在焦虑小鼠模型中，与注射生理盐水的对照组相比，注射DOI的实验组表现出埋珠行为减少，这代表着埋珠实验中的焦虑。在高架十字迷宫实验中，实验组克服了焦虑，等到了开臂部分的更多时间。

埋珠实验结果

注射DOI 6小时后，小鼠的焦虑缓解状态仍然持续，但距离小鼠大脑内侧前额叶皮层（mPFC）检测不到DOI已经过去了2.5小时，这代表小鼠第一次出现幻觉。部分抽搐行为也不再存在，研究人员认为这表明 DOI 引起的抗焦虑作用和幻觉可能是部分可分离的。

鉴于之前的研究表明直接刺激某些mPFC神经元亚群可以产生抗焦虑作用，研究人员推测DOI可能通过增加mPFC神经元亚群的活性来产生抗焦虑作用。

使用单细胞双光子钙成像，他们发现 DOI 注射立即增加了大约 54% 的 mPFC 神经元的放电，另外 32% 受到 DOI 抑制，14% 不受 DOI 影响。这与之前的研究结果相反，即 DOI 抑制了大鼠额叶皮层和小鼠视觉皮层中大多数神经元的神经元活动。这可能反映了小鼠 mPFC 的特定神经回路特性。

小鼠 mPFC 神经元的激活

由于缺乏适当的工具，追踪致幻剂激活的功能相关神经元此前一直很困难。现在，新的分子技术、神经活动积分器可以在快速的实验时间窗口（1-15 分钟）内识别特定激活的神经元。神经元被基因标记。研究人员使用 scFLARE2（一种光和钙依赖性积分器）进行了后续实验。

他们首先对 mPFC 中的主要细胞类型进行了分类，并确定了总共 9 个不同的神经元亚群：2/3 层兴奋性神经元的 2 种亚型（L2/3-1 和 L2/3-2）、5 层兴奋性神经元的 3 种亚型（L5-1 至 L5-3）、第 6 层神经元的 2 种亚型（L6-1 兴奋性和 L6-2 混合型）和抑制性神经元的 2 种亚型（Sst/PV 和 Vip）。

9个神经元亚群

根据scFLARE2对小鼠mPFC中DOI激活的神经元的标记和追踪，兴奋性神经元L5-1、L6-1和抑制性神经元Sst/PV被DOI优先激活。前面提到，DOI靶向5-HT2AR发挥作用，但在mPFC中，表达5-HT2AR的神经元亚群是L5-1、Sst/PV和L6-2，表达5-HT2AR并可被激活的亚群DOI 表示的是 L5-1 和 Sst/PV。

这意味着 DOI 激活了一个特定的神经元网络，该网络与表达 5-HT2AR 的神经元并不完全重叠。

基于这一发现，研究人员利用光遗传学技术直接激活scFLARE2标记的DOI激活神经元，让小鼠在埋珠测试和高架十字迷宫测试中表现出与注射DOI相同的表现，而不会产生幻觉。具有相同的抗焦虑作用。

综上所述，这项研究揭示了改善致幻剂引起的焦虑症状的神经元类型特异性机制，同时也证实了致幻剂的治疗作用和致幻作用是可以分开的，为开发更特异性的药物提供了基础。药物提供了理论基础。

参考：

[1] da Costa SC、Oesterle T、Rummans TA 等人。致幻药治疗精神疾病[J].神经科学杂志，2022，440：120332。

[2] J.缪尔等人。抗焦虑行为状态下迷幻反应神经元的分离。科学 386, 802-810 (2024)。 DOI:10.1126/science.adl0666

本文作者丨应雨燕