慢性乙型肝炎病毒感染，至今仍是国内公共卫生领域的一大难题。目前医疗实践中使用的抗病毒药剂，如核苷类药物及其衍生物，以及干扰素制剂，均无法达成使慢性乙型肝炎患者获得功能康复或根除病毒感染的目的。近些年，中国在开发针对乙型肝炎的新药方面步伐加快，不少具备不同作用原理的创新药物已开始进入临床试验环节。为了使慢性HBV感染抗病毒治疗新药的临床试验能够科学规划、顺利推进并精准评估，南方医科大学南方医院侯金林教授、吉林大学第一医院牛俊奇教授以及首都医科大学附属北京友谊医院贾继东教授等众多跨领域专家，针对此类试验的核心要素，特别是研究目标，进行了全面修订，并形成了《慢性乙型肝炎病毒治疗药物试验技术指导原则专家建议书》，其目的在于为药物创新提供权威且具有操作性的技术指引。在中华医学会第二十二次病毒性肝炎及肝病学术会议，同时举办2025年中华医学会感染病学分会年会、中华医学会肝病学分会年会期间，贾继东教授依照侯金林教授和牛俊奇教授的嘱托，阐释了会议核心议题，还介绍了乙型肝炎根治新药的试验最新情况。

乙肝治愈临床试验国际指导原则

控制慢性乙型肝炎病毒感染的治疗方向已经从优化肝脏内部结构转变为改善患者整体健康状况。短期内的随机对照实验以及长期的大范围人群观察，都为乙型肝炎治疗标准的更新提供了关键依据。美国食品药品监督管理机构在2020年公布了《关于慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物开发的行业指导方针》，为乙型肝炎新药的研究与制造提供了官方指引。这项原则着重指出，临床试验的最终目标需体现长期的治疗效果，病毒学或血液学数据可作为衡量临床效果的替代指标。美国肝病学会与欧洲肝病学会基于学术研究，发布了专业建议，为乙肝新药的临床试验规划带来了新的方向。

乙肝治愈新药临床试验指导原则专家意见

国家药品监督管理局药品审评中心在2023年4月27日公布了《慢性乙型肝炎病毒治疗药物临床试验技术指导原则》，为国内乙肝新药的临床试验制定了具体的技术规范。专家组于2025年通过《中华肝脏病杂志》公布了《针对慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物的临床试验技术指导原则专家建议》，目的是为乙肝根治新药的临床试验提供及时的专业依据。

探索性研究（患者Ⅰ期、Ⅱ期临床试验）

参与慢性乙型肝炎病毒携带者的一期实验，需涵盖安全性与耐受性分析、药代动力学研究、药效学研究及药代动力学与药效学关联研究。该研究旨在评估新药对慢性乙型肝炎病毒携带者的安全性、耐受性、药代动力学特点以及基础抗病毒效果，为后续二、三期实验方案制定给药剂量和给药方式提供参考。在二阶段试验启动前，必须提供充分的短期治疗安全数据。

该阶段核心任务是获取新药短期对抗乙肝病毒的药效信息，同时开展初步的安全性评估，目的是为后续疗效验证的临床试验提供给药剂量和方案设计参考，并探索适合用药的人群范围，试验通常采用随机对照方法进行，建议对参与试验的人员进行细致的筛选，确保他们具有相似的背景特征，对照组药物可以选择安慰剂或者当前普遍认可的标准治疗手段对于周期较长的临床方案，从道德层面考量，应当以普遍接受的治疗规范作为参照。

探索性研究的主要和次要终点

针对能够阻碍乙肝表面抗原生成或排出的药剂，实验性研究能够以乙肝表面抗原含量（国际单位每毫升）降至特定数值当作观测目标，考察时段可定为用药启动后的半年期但最好在有足够前期和后期研究数据作为依据的情况下，适度延长用药周期，用以检测是否出现HBsAg转阴的情形和/或血清学状态改变，还要看试验药物停止使用后，HBsAg能否保持在停止用药时的数值或持续为阴性状态。另外，要依据患者实际获益程度，在恰当的时机终止试验药物的施用，以便患者能尽快转用当前通行的标准疗法。

研究调节免疫的药品时，探索阶段能选免疫相关物质做PD检测参考，还得搭配血液化验和病毒检测来综合判断。特别要注意防范免疫因子异常激增的情况，并制定应对措施。

次要观察指标涵盖：首先是HBV RNA，其次是HBcrAg，再次是cccDNA，还有免疫学参数，具体包括外周血中细胞因子浓度、HBV特异性B细胞和T细胞反应情况，另外有源自整合型HBV基因的HBsAg，以及HBsAg/抗-HBs形成的免疫复合物。

疗效确证性试验（Ⅲ期临床试验）

针对旨在通过长期用药控制病毒的新药三期研究，受试者范围能够涵盖初次接受干预的个体，或者那些先前使用过疗法但当前处于无病毒复制状态的受试者。对于使用有限周期药物的三期研究，研究对象可选用初次接受治疗的参与者，或者已经通过NAs疗法实现病毒学控制的人群。

试验方案应当尽量采用随机化、双盲法实施，以降低可能产生的偏差。若试验涵盖不同患者群体，需关注其多样性，开展分组研究。例如：依据HBeAg是否为阴性、是否存在肝硬化、性别差异、年龄区间、HBV不同基因种类、HBV DNA含量以及（或）HBsAg含量等标准进行归类，同时确保每个分组具备充足的病例数量。优势人群的占比要贴合实际状况，防止因优势人群占比过高而造成对真实世界疗效的虚增判断。

疗效确证性试验（Ⅲ期临床试验）的终点

1. 主要终点

功能治愈：当新药的治疗周期结束后，血液中的乙肝病毒DNA会一直保持稳定（持续六个月以上且低于检测下限），同时乙肝表面抗原会消失（浓度低于0.05 IU/mL），可能还会出现乙肝表面抗体阳性的情况，这种情况称为血清学转变，不论是否伴有乙肝表面抗体的产生。

部分治愈这一术语，是在2022年AASLD-EASL乙型及丁型肝炎治疗目标研讨会上确立的，指的是采用新药进行短期治疗后，如果血液中的乙肝病毒核酸能够稳定维持在低于检测限水平并且持续至少半年的时间，同时乙肝表面抗原浓度也下降到一百国际单位每毫升以下，那么就可以认为达到了这个标准。

新药经过 48 周的疗程，对于 HBV DNA 的复制展现出显著的压制效果，其水平低于检测限值。

2. 次要终点

必须检测组织形态学、病原体学、血清免疫学、代谢化学等多项指标，例如病毒标志物消失或免疫状态改善、转氨酶水平恢复正常。要统计各项指标的改善程度，分析其随时间推移的动态变化，同时留意是否存在抗病毒药物耐药现象，以及是否出现用药相关的负面反应。

临床试验的重点考虑——试验人群

慢性乙型肝炎的界定方式，以及其诊断依据，需要与现今学术界的普遍看法保持一致，而治疗方面的期望值，则可以参照现有的防治规范来制定。

适合参与试验的人员需满足以下两种条件之一：第一种，HBsAg检测结果呈阳性或者HBV DNA检测结果呈阳性，这种情况需要持续至少半年的时间；第二种，HBsAg、HBeAg或者HBV DNA这三项检测中至少有一项结果为阳性，同时需要确保抗-HBc免疫球蛋白M抗体检测结果为阴性。

筛选标准可依据基准期六个月的资料，涵盖乙肝病毒载量、表面抗原以及e抗原/e抗体、转氨酶和肝组织学分析等。需着重关注并排除急性乙肝感染者。基准评估通常在首次服用研究药物前进行检测。

临床试验的重点考虑——临床病毒学的考量

HBV创新药物实验方案制定时，若在筛选条件中划定HBsAg的数值区间，或者把HBsAg指标作为分组依据，既能提升研究效率，又能强化疗效差异的识别度，同时使研究结果更具说明力。

一般参与条件是表面抗原数值超出百单位每毫升，依据起始时表面抗原数值，能够把受试者分成不同类别

另外，对于HBsAg指标低于100 IU/mL的个体，也可以被考虑参与试验研究。未接受干预或采用常规方法治疗后，HBsAg数值降至100 IU/mL以下者，其自发性转阴现象较为普遍，然而，罹患肝细胞癌的几率依然很高；相反，借助新型靶点药物治疗后，HBsAg数值降至100 IU/mL以下者，极有可能在短期内达成功能性的康复，由此可见，有必要对针对HBsAg数值低于100 IU/mL者的更安全且疗程较短的治疗方案进行深入研究，以期实现功能性的康复。

新型临床试验设计

创新药物的临床试验，若运用新型研究方案来检测其治疗效果，则可能使候选药物的研发周期得以压缩，同时减少整体投入的经济负担。新型试验布局，包括整体性计划、集成式研究等，已投入到慢性乙型肝炎药物治疗创新过程中。这些新奇的构思在确保严谨性和符合审查标准的同时，提升了实验进程和物资使用的效益，特别适合用于新药配伍的探索工作。

运用这种新颖构思，需在试验启动前，于试验方案（protocol）和（或）统计分析方案里，事先明确界定并具体阐述试验的预设前提、效果与安全性的评判基准、指标终点、随机分组方法、调整机制、阶段性分析（interim analysis）安排、数据处理方式，以及所有其他关联要素。参考国家药品监督管理局所公布的相关规范，例如《药物临床试验适应性设计指导原则（试行）》，这是需要遵循的基本准则。不过务必留意，如果打算运用此类创新方案，就必须事先与相关管理机构进行详尽的交流，并且要确保双方达成共识。

乙肝治愈新药临床试验进展

新药针对乙肝的治疗涉及众多作用目标与途径，比如直接作用于乙肝病毒遗传物质和表达产物，同时瞄准病毒制造出的蛋白质，还有一系列生命体征指标。当前科研的着眼点涵盖了功能性的根治、彻底的清除以及局部的控制等不同级别的治疗成效。

截至2025年3月，多项Ⅱ期临床试验正在进行或已完成。

图1, Ⅱ期试验的进行中/已完成阶段, 具体的主要/实际完成时间, 参照讲者会议幻灯所提供的信息

小干扰核糖核酸（siRNA）

1. Elebsiran

ENSURE是一项多中心、开放性2期临床研究,涉及队列1-3,目的是评价Elebsiran（一种siRNA药物）与聚乙二醇干扰素α（PEG-IFNα）联合应用对HBV感染者的疗效,这些患者基线HBsAg水平介于100-3000 IU/mL之间,中期分析数据在2024年美国肝病年会上由贾继东教授以口头报告形式公布

图2. ENSURE研究设计（引自讲者会议幻灯）

第一组到第三组的病患经过随机编组，每位病患都接受了核苷类药物的医治，整个试验为期七十二个月份，由四十八个月的用药阶段和二十四个月的追踪阶段构成。当治疗阶段完成时，也就是第四十八个月结束时，采用联合疗法的病患在HBsAg血清消除程度和血清转变比例上，都显现出比其他组别更优越的成效。

图3. ENSURE研究结果（引自讲者会议幻灯）

2. Xalnesiran

Xalnesiran是一种N-乙酰-D-半乳糖胺与双链小干扰RNA结合形成的分子，其作用目标是HBV基因组的S区保守部分，能够抑制多种转录本的表达。一项平台式研究，名为Piranga试验，考察了Xalnesiran单独使用或与免疫调节剂联用，在慢性乙型肝炎患者中短程治疗的效果及安全性。这项研究由侯金林教授领衔，是一个跨国合作项目，研究成果刊载于2024年《新英格兰医学杂志》第22期。

该项研究为2期、多中心、随机对照、适应性开放标签平台试验，针对经NAs治疗已实现病毒学抑制的慢性HBV患者，采用五种不同方案实施48周治疗观察，具体包括：第1组使用100毫克Xalnesiran，第2组使用200毫克Xalnesiran，第3组采用200毫克Xalnesiran搭配150毫克Toll样受体7激动剂Ruzotolimod，第4组采用200毫克Xalnesiran搭配180微克聚乙二醇干扰素α-2a，第5组仅接受NAs单一药物治疗。核心评估指标为疗程终止后28天HBsAg检测呈阴性状态，即HBsAg浓度低于0.05 IU/mL。

实验数据显示，共有159位受试者参与研究，分组情况为前五组人数分别是30人、30人、34人、30人和35人，各组的重点观察指标出现频率如下，第一组为7成，第二组为3成，第三组达1成2，第四组为2成3，第五组则完全没有发生，在治疗环节结束后二十四个月时，第一至五组的乙肝表面抗原血清学转变比例分别是3成，第二组未出现，第三组为3成，第四组达到2成，第五组依然为零HBsAg转为阴性，这种情况只出现在初次检测时HBsAg数值低于1000 IU/mL的人身上，不论是否产生了血清学转变。

表1, 在接受意向性治疗者中, 乙肝表面抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸的疗效评估结果

（引自讲者会议幻灯）

反义寡核苷酸（ASO）

1. Bepirovirsen

Bepirovirsen是一种专门针对HBV前基因组RNA和mRNA的ASO，现阶段它正在进行Ⅲ期临床试验。

B-Clear研究（Ⅱ期临床试验）是一项多中心、随机、部分盲法的2b期试验，将接受过NA治疗和未接受NA治疗的患者划分成四个组，每个组采用不同的治疗措施。核心指标在于，无需再次启动抗病毒药物，患者需达成 HBsAg 小于 0.05 IU/mL 且 HBV DNA 小于 20 IU/mL 的标准，并且这一状态需持续 24 周，时间点从 Bepirovirsen 疗程终止算起。这一研究成果已在《新英格兰医学杂志》2022年第21期公布。

图4. 4组患者治疗方案

（引自讲者会议幻灯）

表2. 4组患者研究主要结局数据

（引自讲者会议幻灯）

整体来看，采用300毫克剂量，每周一次的Bepirovirsen方案，实施为期24个月，能让9到10成的人，在疗程结束后再过24个月，体内依旧没有HBsAg和HBV DNA，而且不论这些人是否同时接受NA治疗，最终效果都差不多假如治疗期间病毒数量暂时起伏不定，那么在疗程结束后240天内，没有检测到乙肝表面抗原和乙肝病毒脱氧核糖核酸的患者比例能够达到百分之十至百分之十四。

对第1组里HBsAg基础值各异的患者进行考察，结果显示，基础HBsAg值偏高的患者，与基础HBsAg值偏低的患者相比，出现首要终点现象的几率更小。深入探讨发现，患者基础HBsAg值是否低于3000 IU/mL（3.5 log10 IU/mL），能够作为判断Bepirovirsen治疗效果的一个有用指标。

B-Well项目表明，Bepirovirsen的Ⅲ期临床试验正在开展，该研究招募了使用稳定NA疗法的病患，让符合资格的试验对象接受最少二十四周的治疗；在治疗满四十八周时，会依据评估情况，那些达到特定结束条件的试验对象会中断背景NA疗法，而未达标者则继续实施NA单一疗法。这项研究首要关注的是，基线HBsAg水平不超过3000 IU/mL的患者，最终获得功能性治愈的可能性有多高，次要关键指标则是，基线HBsAg值在1000 IU/mL以下的患者，在功能性治愈方面的表现情况（最长期限均为72周）。

AHB-137

AB-10-8003研究目前正在进行中，属于Ⅱb期临床试验，由牛俊奇教授负责领导，该研究在现阶段的分析数据已提交至欧洲肝病学会2025年会议进行公布。筛选符合标准的 CHB 患者，这些患者 HBeAg 阴性，HBsAg 含量介于 100 至 3000 IU/mL 之间，且正在接受 NA 治疗，目的是考察 AHB-137 在 16 周和 24 周治疗周期内的效果和安全性。核心指标为AHB-137治疗终止（EOT）后，HBsAg低于0.05 IU/mL以及HBV DNA低于检测限（10 IU/mL）的患者占比情况。研究总共招募了64位受试者，其中31位中的32位完成了16周的AHB-137治疗，32位中的32位完成了24周的治疗，并且没有因为不良事件（AE）而中途退出。在筛选过程中，HBsAg超过一千国际单位每毫升的参与者里，有五十二点二百分之一，也就是十二分之二十三，经过十二周使用AHB-137药物后，成功清除了HBsAg。

表3, 在接受AHB-137治疗期间, 成功清除HBsAg的患者数量, 以及其对应的比例, 数据以n/N形式呈现, 单位为百分比

（引自讲者会议幻灯）

总结

严谨的临床检测是基础研究突破和临床实践转化的纽带，对乙型肝炎的识别、阻断、干预和根治具有决定性作用。国内外颁布的规范为乙型肝炎根治新药的检测活动确立了理论依据，而更新的检测方案增进了试验效能和物资的使用效益。伴随众多新药检测项目的实施，乙型肝炎根治的愿景日渐真切，为全球数以亿计的慢性乙型肝炎患者孕育了新的曙光。