全球每3秒就有一人被确诊痴呆症，这是国际阿尔茨海默病协会数据所显示的，其中60至70%得的是阿尔茨海默病。在中国，60岁以及60岁以上的痴呆症患者约有1507万，而其中阿尔茨海默病患者达到了983万。面对这样庞大的患者群体，弄明白超级老人为何可以抵抗这种疾病，成为科学家破解认知衰退之谜的关键所在。

近日，一篇研究报告发表在了国际杂志Alzheimer's & Dementia上，该报告的题目是“Evaluating the association of apolipoprotein E genotype and cognitive resilience in SuperAgers”，在这份报告里，来自范德比尔特大学医学中心等机构的科学家们，完成了一项具有里程碑意义的研究。 ，。

他们对超过1.8万名参与者的数据展开分析，这是首次，他们量化了超级老人群体里与阿尔茨海默病风险紧密相关的两种关键基因变异，也就是APOE-ε4和APOE-ε2的频率，这一行为为解锁认知韧性提供了重要线索。

这项研究，整合了八大国际衰老队列的数据，它属于目前样本量最大的超级老人研究，该研究共识别出1623名超级老人，其中涵盖1412名非西班牙裔白人超级老人，以及211名非西班牙裔黑人超级老人。

研究所认定的超级老人，其定义并非仅局限于单一的记忆能力突出这一方面，而是具有全面的认知优势，这种优势具体表现为，除了记忆表现能够达到50至64岁认知正常者的平均水平以及以上，他们的执行功能和语言能力也不低于同龄人的1一个标差，并且在整个研究随访的期间之内，始终保持着“认知正常”的状态。

研究人员运用统一的临床诊断标准，采用经校准的认知领域得分，在多个不同年龄分层里，也就是中年50到64岁这个分层，老年65到79岁这个分层，以及高龄80岁以上这个分层，去精准区分超级老人，区分阿尔茨海默病患者即病例组，还区分认知正常者即对照组，以此保障了研究结论的严谨性。

研究核心所发现并聚焦的，是APOE基因的两种关键变异，其中，作为影响阿尔茨海默病风险的最强遗传因素，APOE - ε4是已知的高风险等位基因，而APOE - ε2则被证实具有保护作用。

呈现的数据表明，有着超级老人之称的群体，携带高风险基因APOE - ε4的可能性明显更为低些，具体而言，与同龄阶段的阿尔茨海默病患者相比较，此种概率要低68%，即便和认知处于正常状态的80岁以上老人相比较，同样低19%。

从具体方面来看，在非西班牙裔白人超级老人里，APOE - ε4的携带比率仅仅是20% ，然而在相同年龄的病例组中却高达44% ；与此同时，他们中间携带保护性基因APOE - ε2的比例明显要高得多，相比较于相同年龄认知正常的人高出28% ，相较于相同年龄患阿尔茨海默病的患者更是高出103% ，携带率达到了17% 。这样一种 “低风险基因 + 高保护基因” 的组合，或许是超级老人抵抗认知衰退的关键遗传基础 。

“超级老人”、病例组与对照组参与者分类流程图

需要留意的是，研究还披露了不同种族群组之间的基因差别样式。于非西班牙裔白人超级老人里边，APOE - ε4等位基因频率明显低于所有病例组以及对照组(涵盖高龄对照组)，APOE - ε2等位基因频率却普遍更为高些，这般的差异在统计学方面均显著。

在非西班牙裔黑人超级老人里，样本量是相对小的，研究人员观察到了相似趋势，他们携带APOE - ε4的比例是26%，低于同龄病例组的49%以及年轻对照组的42%，他们携带APOE - ε2的比例是27%高于病例组的12%，然而并非所有和对照组的比较都达到统计学显著性。

研究者觉得，这一差别极有可能跟非西班牙裔黑人样本数量比较少存在关联，借助随机下采样的敏感性分析也得到证实，样本规模会对结果的显著性产生影响，所以需要规模更大的非西班牙裔黑人超级老人样本去明确，不同种族群体的认知弹性机制是不是存在差异。

先前的研究已然发现，超级老人的大脑，在那种认知测试里，展现出极为出色的表现，而且脑部结构具备更显著的优势，其大脑皮层有着一定厚度，关键记忆区域像海马体那样的结构，跟年轻群体相比，更为相似，大脑当中纺锤体神经元数量，也就是那种和社交认知以及快速决策存在关联的神经元数量更多，默认模式网络的连接性，同样变得更加突出 。

而本研究进一步证实，遗传因素在其中起着关键作用，APOE - ε4等位基因会升高内嗅皮层和海马体萎缩的风险，使认知损伤加剧，超级老人低携带率的特质，没准减少了这般有害影响，APOE - ε2等位基因却能够降低晚发性阿尔茨海默病的风险，就算存在阿尔茨海默病病理改变，依旧能保持更加良好的认知功能，超级老人中该基因的高携带率，进一步增强了这种保护效果。

这项研究有着重要意义，在于它是到目前为止首个发现APOE - ε2等位基因频率和超级老人状态存在关联的研究，并且它还是规模最大的证实APOE - ε4与超级老人状态相关的研究。

研究得出的结果，不但为弄明白基因怎样对阿尔茨海默病的临床进展产生影响，提供了全新的线索，而且还显示出超级老人表型，是辨认认知韧性相关机制的有效切入要点。

不过，研究是存在一定局限的，参与队列的参与者，普遍受教育程度较高，这可能限制了结论对于低教育水平人群的适用性，也可能限制了结论对于社会经济地位多样化人群的适用性，并且，尚未探索APOE基因之外的其他遗传因素，比如ABCA7等，这类基因可能影响非裔美国人患阿尔茨海默病的风险。

今后，科研人员打算拓宽非西班牙裔黑人超级老人的样本数量，深度探寻不同种族认知弹性机制之间的差别，且挖掘除APOE基因以外的遗传要素以及环境要素比如生活方式、社会活动等对于认知衰退的作用 。

超级老人的存在，对“认知衰退是衰老必然代价”的传统观点发起了挑战，这项研究揭示的基因密码，为开发针对性的认知保护策略提供了重要方向，该策略能延缓甚至预防阿尔茨海默病，也许未来借助基因检测识别高风险人群，再结合早期干预，更多人有希望在高龄时依旧保持良好的认知功能。

参考资料：

Alaina Durant进行评估，Shubhabrata Mukherjee也参与其中，Michael L. Lee以及其他人也有份，评估载脂蛋白E基因型与超级老年人认知恢复力的关联，这一研究发表在《阿尔茨海默病与痴呆症》上， doi编号为10.1002/alz.71024 。