作者 |李灿

癫痫治疗领域再次迎来重磅交易。

近日，灵北制药宣布以26亿美元收购Longboard Pharmaceuticals。后者的核心管线是bexicaserin，一种高选择性5-HT2C超级激动剂，用于治疗难治性癫痫DEE。已完成II期临床试验并获得突破性疗法认证。

收购消息传出后，Longboard股价飙升超过50%。今年迄今为止，由于贝西卡林 1b/2a 期研究的积极顶线数据的发布，其股价一直在上涨，涨幅超过 888%。

灵北是丹麦精神和神经疾病领域的先驱，也是少数专注于中枢神经系统疾病的制药公司之一。此次大规模收购Longboard也意味着其在神经病学和罕见疾病等充满挑战但前景广阔的领域又向前迈进了一步。

尽管失败接踵而至，但随着越来越多的药企试图攻克中枢神经系统研发这一高地，或许，就像阿尔茨海默病一样，在经历了数十年的漫长黑夜之后，癫痫药物的研发正在迎来春天。

严重未满足的临床需求

癫痫是最常见的中枢神经系统 (CNS) 疾病之一，影响全球超过 5000 万人。癫痫作为一种高度致残的慢性神经系统疾病，由于其发作的不可预测性，对患者的生活影响很大。对于患者来说，首选的治疗方法是抗癫痫药物（ASMs），这也是最基本、最重要的治疗方法。

在过去的几十年里，已经生产了20多种类型的ASM，从第一代发展到第三代。但疗效有限、副作用明显等问题仍然影响着癫痫患者的治疗效果，是目前ASMs急需解决的问题。

例如，第一代ASM包括苯巴比妥、苯妥英、卡马西平、丙戊酸、氯硝西泮等。这些药物在癫痫的早期治疗中发挥了重要作用，但其副作用也比较明显，如嗜睡、头晕、恶心、等，而且药物之间存在很多相互作用，需要严格的剂量控制和不良反应监测。

第二代ASM如加巴喷丁、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦、普瑞巴林等。与第一代药物相比，其副作用较小，药物间相互作用较少，成为当前治疗的主流。

然而，过去 30 年第二代 ASM 的广泛使用似乎并没有改善癫痫药物治疗的整体疗效和耐受性。近年来推出的三代ASM能否打破目前的停滞状态还有待观察。

相比之下，还有一类患者的治疗困境尤为突出。尽管WHO指出70%的癫痫患者可以通过ASMs治疗消除癫痫发作，但仍有约30%的患者对现有的ASMs不敏感，无法有效控制其癫痫发作，称为难治性癫痫。

由于异质性和耐药性，这些患者缺乏可用的药物。典型的例子包括 DEE，它是全球神经系统疾病负担的第三大贡献者。这也是灵北制药本次收购中计划收购的领域。

DEE 是一组罕见的神经系统疾病，通常始于婴儿期，其特征是难治性癫痫发作和发育迟缓和/或退化。同时，DEE涵盖了超过25种不同的综合征，包括Dravet综合征（DS）、Lennox-Gastaut综合征（LGS）、结节性硬化症（TSC）、CDKL5缺乏症（CDD）等，其中仅4种就有批准的药物。

尽管这些综合征被单独视为孤儿疾病，但据估计，美国约有 220,000 名患者受到 DEE 综合征的影响。作为一组疾病，总体发病率达到（0.27~0.54）/1000名新生儿。癫痫发作的影响也伴随着他们的童年和成年，甚至可能导致过早死亡或避免死亡却留下严重的神经问题。全身性残疾。

在治疗方面，大多数DEE患者采用联合药物治疗，并随着时间的推移更换药物。然而，几乎所有患者都会经历多次癫痫发作和治疗相关的副作用。

换句话说，DEEs治疗领域存在严重未满足的临床需求，需要更多更好的治疗方案。

潜在的破坏者贝西卡林

Lundbeck Pharmaceuticals 收购 Longboard 是基于贝西卡林成为 DEE 领域游戏规则改变者的潜力。

Bexicaserin 是 Longboard 开发的一种新型口服、高选择性、中枢作用的 5-HT2C 超级激动剂，正在开发用于治疗与 DEE 相关的癫痫发作，如 Dravet 综合征、Lennox-Gastaut 综合征、结节性硬化症综合征、CDKL5 缺乏症和其他癫痫发作疾病。

5-HT是大脑中重要的神经递质，与神经元的兴奋抑制平衡密切相关，其受体包括多种亚型。其中，5-HT2C受体是G蛋白偶联受体，也是Longboard一直重点关注的药物靶点。它已被确定为治疗肥胖和其他中枢神经系统疾病（如精神分裂症和毒瘾）的有效药物。目标。

然而，由于5-HT2C受体与另外两种5-HT2亚型（5-HT2A和5-HT2B）有约50%的序列相似性，导致大量药物存在脱靶效应或选择性较差，从而与5-HT2C受体发生相互作用。 5-HT2C 受体。 -HT2A和5-HT2B结合产生幻觉和心脏瓣膜疾病等副作用。

例如，2020年获批用于治疗Dravet综合征的5-HT2激动剂Fintepla，其药品标签上有黑框警告，表明该药物的活性成分与瓣膜性心脏病和肺动脉高压的风险有关。

因此，开发高选择性5-HT2C受体激动剂作为DEE的潜在治疗方法更有希望。

临床前试验表明，bexicaserin 对 5-HT2C 受体具有高度选择性，可以诱导比内源性 5-HT 更强的细胞反应。与 Fintepla 相比，bexicaserin 增加了对 5-HT2C 受体的选择性，从而减少了与 5-HT2A 和 5-HT2B 激动剂相关的潜在不良反应。

今年 1 月，Longboard 宣布了 Bexicaserin 1b/2a 期研究的积极顶线数据。结果显示：

就主要疗效终点而言，在 DEE 研究人群中，bexicaserin 将可数运动性癫痫发作的中位数减少了 53.3%，远高于安慰剂组 20.8% 的减少量。此外，Longboard还公布了DS、LGS等DEE子组的数据。癫痫发作的中位减少量分别为 72.1%、48.1% 和 61.2%。

该数据与Fintepla此前治疗DS的III期临床数据相当。在安全性方面，贝西卡林似乎表现更好。此前，Fintepla 每组患者都至少经历过一次严重的 TEAE。贝西卡林最常见的不良事件是嗜睡、食欲下降、便秘、腹泻和嗜睡。

数据发布后，Longboard的股价一路上涨。截至收购公告公布，涨幅接近600%。今年以来，其股价涨幅超过888%。

7月，bexicaserin获得FDA突破性疗法认定，用于治疗2岁以上DEEs患者。 9月份以来，Longboard正式启动贝西卡林用于DS的三期试验。

优异的临床表现也成功吸引灵北制药进入市场并被寄予厚望。计划于2028年第四季度正式上市。贝西卡色林全球销售额预计将达到15-2亿美元。灵北制药总裁Charl van Zyl表示，此次收购是一次“变革性交易”，将成为灵北神经罕见病领域的基石，并有可能推动未来十年的发展。

癫痫药的春天来了吗？

由于血脑屏障阻塞、致病机制不明、缺乏有效的疾病模型，导致包括癫痫在内的中枢神经系统疾病的新药研发难度极大。

值得庆幸的是，包括Longboard在内的生物科技不断努力，灵北、艾伯维、武田等大型药企的参与也在不断增强我们攻克这一领域的信心。去年年底，艾伯维宣布以87亿美元收购Cerevel。 Cerevel拥有庞大的研发管线，其中之一包括Darigabat，用于治疗难治性癫痫和恐慌症，已进入2期临床试验。

总体而言，除了上面提到的bexicaserin和Fintepla之外，还有一些新的抗癫痫药物已经上市，并且很多正在研究中。根据DelveInsight提供的数据，目前有超过75家制药公司在开发癫痫药物，正在开发的药物超过90种。

可以说，这些新一代ASM的研发为癫痫患者提供了更多的治疗选择。去年以来，癫痫领域在基础和临床研究方面都取得了很多进展。

例如，加拿大制药公司Xenon的核心管线XEN1101是一种新型小分子Kv7.2/Kv7.3钾通道开放剂。其主要发展适应症是癫痫和抑郁症。

脑神经元轴突周围和轴突上 Kv7.2/Kv7.3 电压门控钾通道的表达是一个特别有吸引力的目标。这些抑制性离子通道通过使动作电位阈值附近的神经膜去极化，在抗癫痫过度兴奋中发挥限制作用。增强 Kv7.2/Kv7.3 通道开放的药物已被证明可以减少癫痫发作。 2011年，瑞替加滨被FDA批准作为治疗癫痫的抗惊厥药物，但因皮肤、视网膜色素沉着等严重副作用已退出市场。

相比之下，XEN1101具有更高的体外和体内活性。瑞替加滨需要每天给药3次，而XEN1101每天给药1次，不存在色素沉着等问题。 II期临床数据显示，XEN1101高剂量组癫痫发作频率较基线降低52.8%，而安慰剂组仅为18.2%。

国内，上海药物研究所研发的松加滨也瞄准了这一目标。与瑞替加滨相比，派恩加滨的化学性质、活性、药代动力学和安全特性显着优化，并且不存在色素沉着的风险。 I期临床试验已证明其具有良好的安全性和代谢特性，目前处于II期。

再比如，Epidiolex是第一个使用大麻成分的抗癫痫疗法，也是第一个被批准用于DS的药物。其主要成分大麻二酚（CBD）是一种多靶点分子，已被证明具有显着的抗癫痫特性。积极的。

然而，CBD抗癫痫作用的分子机制仍不清楚。其可能的治疗靶点包括离子通道、转运蛋白和跨膜信号蛋白。具体的抗癫痫作用机制仍有待研究。最新研究表明，LPI-GPR55信号通路是CBD抗癫痫靶点的潜在调节因子。在联合用药方面，CBD对于对GABAAR调节剂（如苯二氮卓类药物）无效的难治性癫痫患者也有效。提供了一种潜在的治疗选择。

在新机制研究方面，武田制药8.65亿美元收购的胆固醇24-羟化酶（CH24H）抑制剂soticlestat属于全新的抗癫痫机制，通过抑制CH24H活性来减少胆固醇转化为24S-羟基。胆固醇，从而降低谷氨酸能途径的兴奋性，减少癫痫发作。

积极的 2 期试验结果为 DS 和 LGS 患者，特别是那些对现有药物不敏感的患者，提供了选择新药物的可能性。然而，两项 III 期试验都失败了。

一般来说，目前正在开发的治疗方法主要针对遗传学、离子通道和其他神经递质，以及其他潜在的FIC干预措施，如干细胞、肠道微生物组、AAV9基因治疗等，这些都处于早期研究阶段，也为患者提供了治疗方案。带来了更多新的希望。

从趋势来看，癫痫新疗法的研究不再局限于癫痫发作控制，而是包括从发病机制的根源改变癫痫发作的治疗和预后。

总结

需要承认的是，尽管每天都可能出现新的突破，但并不能完全改变中枢神经系统疾病新药研发的困境。

就在上半年，一些药企在研发癫痫新药方面遭遇了失败。 4月，Addex宣布ADX71149治疗局灶性癫痫发作的2期研究失败，该研究对左乙拉西坦或布瓦西坦没有反应； 6月，Marinus的口服抗癫痫药Ztalmy的静脉制剂加奈索酮治疗困难。治疗癫痫持续状态的试验失败了；武田的 soticlestat 在治疗 LGS 和 DS（两种难治性癫痫综合征）的 III 期试验中未能达到主要终点；

对此，武田表示，在16周的治疗期间，治疗反应率、护理人员和临床医生对改善的总体印象以及癫痫发作强度和持续时间量表发生了显着变化。总体数据呈现积极趋势，我们希望与监管机构讨论下一步措施。

在被誉为“研发黑洞”的中枢神经系统领域，确实需要武田屡战屡败的精神。

期待新的革命性突破即将到来。

本文来自微信公众号，作者：Aminojun，36氪授权发布。