2024年12月1日是第37个“世界艾滋病日”。今年我国宣传活动的主题是“社会共治、消灭艾滋病、共享健康”。
终结是人类对抗疾病的最高理想。自艾滋病发现以来,全球共有约8300万人感染,仅有7人治愈。深入研究这些案例后,你会发现治愈之路并不好走,成功也很难重复。
治愈艾滋病仍然是一个难以实现的最终目标。业界在治愈方面进行了多个不同方向的探索,但并未取得预期的成功。然而,其他持续推进的研究可能会提出新的策略和变相的“治疗”方法。
今年7月,第25届国际艾滋病大会上报告了一个可能治愈的病例。这位患者被称为第二位“柏林患者”。他也是迄今为止宣布的第七例艾滋病治愈病例。从第一位“柏林患者”到最新的“柏林患者”,已有7名患者在使用干细胞移植治疗血液肿瘤后治愈了艾滋病。
自1981年首次发现艾滋病以来,过去43年里,全球共有约8300万人感染艾滋病,其中只有7例治愈。因为治疗方法是一样的,似乎预示着疾病最终治愈的希望和可能。当我们采访两位业内专家时发现,与想象相反,业界既没有研究出治愈的根本原因,也没有找到可复制、可推广的解决方案。这条路其实是行不通的,治愈更像是一场概率极低的意外。
一个重要的问题是,为什么成功治愈的结果并不是有效的治愈途径?
已发表治愈案例丨作者整理
如何治愈?
2006年底,经过四轮化疗后,蒂莫西·布朗的急性髓系白血病复发。第三轮化疗前,主治医生建议他接受骨髓干细胞移植。
1995年,布朗在德国柏林被检测出HIV(人类免疫缺陷病毒,又称艾滋病)呈阳性。治疗小组提出的计划是寻找携带抗HIV基因(CCR5 Delta 32)的捐赠者来治疗白血病,同时治疗白血病。使他摆脱白血病。艾滋病。
HIV主要感染人类CD4+T细胞。 CCR5是人类细胞表达的一种受体蛋白。它也是HIV侵入细胞时需要结合的重要受体之一。特定的突变可以阻断该途径。如果感染者移植来自具有此类突变的捐赠者的干细胞,则有可能实现。对艾滋病毒感染“免疫”。
当干细胞移植方案首次被提出时,布朗拒绝了。他知道干细胞移植有风险,存活率低。但肿瘤的复发迫使他不得不尝试这种高风险的治疗选择。经过267次匹配,他们找到了合适的捐赠者。 2007年和2008年,布朗接受了来自同一捐赠者的两次干细胞移植。
接受第一次移植后,布朗停止服用抗艾滋病药物。三个月后,他体内检测不到HIV病毒,直到2020年因癌症复发去世。13年来,他从未复发。他成为第一个被治愈的艾滋病患者,他的故事出现在学术会议和著名医学期刊上。
蒂莫西·布朗成为首例治愈艾滋病患者丨washingtonpost.com
“柏林病人”可以说是艾滋病治愈研究的开端。业界开始尝试同类治疗方法,或在成功案例中寻找治愈的原因。布朗随后参加了许多试验,他的血液和活检样本得到了进一步的测试和研究。 IciStem 联盟成立于 2015 年,专注于干细胞移植治愈 HIV 感染的潜力。
但现实是,失败的次数远多于成功的次数。许多有类似情况也接受干细胞移植的患者并没有复制布朗的成功。 2012年,两名患者在干细胞移植后八个月体内检测不到艾滋病毒。然而,两名“波士顿患者”中,一名停药12周后复发,另一名停药32周后复发。最终宣告治疗失败。根据2019年的数据,IciStem联盟登记的患者中有39名接受了干细胞移植,唯一报告的治愈病例是“伦敦患者”、“杜塞尔多夫患者”和“日内瓦患者”。
如果你看看这些成功治愈的案例,科学家们迄今为止发现的是,它们有更多的共同点:造血干细胞移植用于治疗白血病等血液肿瘤; 6 名捐赠者的基因型具有特定的 CCR5 突变。除此之外,尚不清楚带来治愈的关键因素是什么。
病毒感染性疾病科学家王玉革研究艾滋病治疗已有8年。他告诉国科,业界从这些治愈案例中得到了三个主要启示:一是用治疗血液病的方法来治疗艾滋病感染,而不是普通传染病;二是用治疗血液病的方法来治疗HIV感染。第二,干细胞移植前造血清除的HIV患者必须将患者的整个淋巴和造血系统移植到没有HIV感染的淋巴和造血系统中,而CCR5突变可能会阻止患者体内残留的HIV感染细胞;第三,接受CCR5突变移植的患者出现强烈的移植物抗宿主反应(GVHR)。
GVHR是指移植物中的免疫细胞识别宿主抗原并攻击受体的器官,这可能导致移植失败,甚至威胁受体的生命。然而,GVHR对宿主体内的各个器官产生强烈的免疫反应,这可能是治愈艾滋病的关键环节。总之,治愈可能基于患者自身淋巴造血系统的完全消除以及移植后同时产生强烈的免疫反应。
谈及治愈案例的具体启示,爱迪药业临床开发部总监云新明也表示:“目前还不能确定行业总结的因素是否是治愈的必要条件或充分条件,目前还很难确定。”是否有其他关键因素影响这7名治愈患者的复发,或者是更复杂的因素的结合,并且由于成功治愈的病例有限,因此没有足够的经验数据表明。只能说是。现有的治疗案例可以为进一步的研究和探索带来一些思考方向,但不能作为一个明确的、可推广的治疗路径。”
治疗的副产品,难以复制的“悲惨胜利”
在第二次骨髓干细胞移植后,布朗几乎失明,神志不清,无法行走。他接受了三次脑部手术,并在一个为因脑部撕裂伤而患有严重脑损伤的人的中心重新学习行走。第二个治愈病例是2019年信息公开的“伦敦病人”亚当·卡斯蒂列霍(Adam Castillejo),移植后一年内多次感染,接受多次手术,并面临听力丧失的后遗症。
在所有治愈案例中,干细胞移植主要用于治疗血液肿瘤,治愈艾滋病是一个附带的过程,而这个过程是一场来之不易的“惨胜”。当我们说这种疗法难以推广时,重要的原因是干细胞移植不能用于治疗普通的HIV感染者。
多种抗病毒药物的联合使用,即我们所熟知的“鸡尾酒疗法”,是目前治疗HIV感染的常规药物,已经可以达到较好的长期控制效果,就像慢性病的管理一样。只有患有其他治疗无法控制的血液系统恶性肿瘤的艾滋病毒感染患者才可以考虑干细胞移植。
王玉格介绍,骨髓干细胞移植首先要进行配型。匹配成功的概率约为百万分之一。如果你想找到带有CCR5突变的捐赠者,大约0.3%的白人有这种基因突变。匹配成功的概率约为0.3%。它可能会下降到十亿分之一。而且移植过程比较复杂,可能会引起严重的排斥反应。目前,约有10%至20%的患者因排斥反应而死亡。实现难度大、风险高,在血液肿瘤的治疗中,干细胞移植也是化疗、放疗或靶向药物失败后的最后选择。
适合干细胞移植的感染患者也面临极高的风险。布朗的主治医生总共对7名患者进行了类似的干细胞移植治疗。除布朗外,其他6名患者均未存活超过一年。在能够评估他们是否能够战胜艾滋病毒之前,四名患者因干细胞移植后的不良反应而死亡,两名患者因肿瘤复发而死亡。
风险很高,结果也不清楚。造血干细胞移植显然不是治愈之道。
“过时”的靶点,CCR5药物的失败
作为病例的另一个共同点,CCR5也是治愈研究的一大焦点。它是HIV侵入细胞的重要“通道”。理论上,阻断这个“通道”可以防止艾滋病毒感染细胞。
自1995年发现以来,CCR5一直被认为是一个有希望的药物开发靶点,在“柏林病人”故事之前就已成为研究热点。针对CCR5的药物开发在各个方向都进行了大量投资,包括CCR5受体抑制剂和基因编辑产品。
但随着研究的不断推进,业界发现CCR5可能并不是药物开发的理想靶点。
云新明表示,CCR5并不是HIV进入T细胞的唯一途径。研究发现还有CXCR4途径。换句话说,病毒可以通过CCR5受体、CXCR4受体或同时通过这两种途径进入T细胞。开发仅针对CCR5受体的药物可能无法完全阻止HIV进入T细胞并带来预期的效果。
HIV进入T细胞还有CXCR4途径丨原图:DOI:10.4274/tji.galenos.2022.47965
他表示,更重要的是,CCR5在巨噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞等中表达,参与多种人体细胞的功能。与许多作用于病毒的抗HIV药物不同,针对CCR5而开发的药物靶向宿主细胞,可能会干扰宿主细胞的正常活动和功能,导致出现意外风险的可能性更高。
事实上,大多数CCR5抑制剂的开发都受到安全问题的阻碍。最早进入临床试验的产品因严重心脏不良反应而终止,另一款产品因肝毒性而暂停临床试验。目前,全球只有一种CCR5受体抑制剂获批上市。上市后,因其效果不理想,在实际治疗中已很少使用。世界卫生组织和各国的治疗指南均不推荐CCR5抑制剂。一些基因编辑尝试也因进入临床人体试验后效果不佳而消失,没有取得进一步进展。
由于靶点本身的局限性,CCR5本身方向的药物研发一直不成功,并没有给治愈带来任何促进。
当这条路被堵住时,“治愈”的概念也在改变
2020年,国际艾滋病大会上报告了一个病例。一名患者口服5种抗逆转录病毒药物+烟酰胺的方案,停药15个月后体内未检测到HIV病毒。当时,这位“圣保罗病人”被业界视为直接达到了艾滋病治疗的终点——低成本治愈。然而,还没等业界验证这一方案的可行性,几个月后,“圣保罗患者”就检测到了病毒反弹。圣保罗的病人是众多治愈研究尝试之一,但这些尝试都以失败告终。
为什么艾滋病这么难治愈?
两位接受采访的专家解释说,艾滋病毒是逆转录病毒的一种。进入人体后,可以将遗传物质RNA反转录成DNA片段。这个DNA片段可以整合到宿主细胞的基因中,整合到病毒基因组中。细胞可能进入休眠状态并成为病毒储存库。病毒储存库在人体内分布广泛,可能存在于外周血、淋巴结、肠道、脾脏,甚至大脑和男性生殖器官中。这意味着,一旦感染了艾滋病毒,即使体内的病毒全部被杀死,但随着病毒库被激活并释放,人体也可能成为艾滋病毒生产者,不断产生新的病毒。这是艾滋病目前无法治愈的最根本原因。
HIV进入人体后,可将遗传物质RNA反转录成DNA片段,整合到宿主细胞的基因中 |原图:dtapclinic.com
王宇革告诉国科,目前业内“治愈”研究的主流思路是找到病毒库的激活剂,“冲击”病毒库细胞,激活病毒库细胞的复制和HIV的转录,并在细胞表面表达病毒蛋白。 ,然后利用能够识别病毒蛋白的免疫效应细胞杀死表达HIV蛋白的CD4+T细胞,从而消除病毒库。这个理论模型诞生已经12年了,但是这个方向的临床研究基本都失败了。随后,业界提出了深度沉默病毒储存库的新思路,让储存库永远不被激活,这样患者停止服药后,就能保证HIV长期不复制。但目前这个方向并不成功。
业界也尝试从基因治疗方向入手。传统的基因治疗是利用载体将人体内缺失的基因运送到特定位置,产生人体所需的功能物质;或者使用载体传递基因编辑器来直接纠正体内错误的基因。这种方法针对的是艾滋病毒整合到宿主基因组中的更根本的问题。除了上述针对CCR5的基因编辑产品外,直接针对HIV病毒的编辑产品EBT-101也已进入临床试验。
在恽新明看来,理论上,利用病毒载体传递的基因治疗或体内编辑来修饰和干扰HIV病毒的插入位置,从而沉默病毒基因可能是一个可行的研究方向。然而,这需要仅针对感染细胞进行靶向编辑,并且编辑基因位点的选择也非常复杂。沉默病毒基因还需要考虑是否会影响宿主基因的表达。因此,这个发展方向目前难度更大、风险更大。
EBT-101最近公布了临床结果。 3名受试者停止服药后,2名失败,1名延迟了病毒反弹。总体结果并不理想。王玉格表示,由于HIV病毒库分布广泛,很难准确地将基因治疗递送到每一个病毒库。 EBT-101使用腺相关病毒载体,其在肝脏中大量富集,难以到达其他器官,并且需要注意基因编辑对非靶基因的影响。这个方向还有很多问题需要验证,现在谈治愈还为时过早。
业界尝试基因治疗的方向丨Stephanie Arnett/MITTR/CDC、Envato
无论是从根源入手,还是从治愈案例入手,业界都还没有找到“治愈”的方法。实现彻底消除体内艾滋病毒的治愈可能还需要很长的时间,但在现有疗法取得良好控制的基础上,“治愈”的目标似乎以另一种方式实现。
在治疗和预防两个方向的最新进展中,长期效果是最重要的趋势。近日,一种长效HIV口服联合疗法的临床数据在美国传染病周(IDWeek)会议上公布。联合方案(每周一次)抗病毒率为94.2%,不逊色于每日一次方案;每两个月注射一次的药物已经上市两年了。在预防方面,暴露前预防(PrEP)的概念——高暴露风险人群服用推荐药物来降低艾滋病毒感染风险——已经取得了非常有效的预防效果。对数百万人的荟萃分析显示,只有20人在服用该药物后被感染。今年7月,长效预防方案来那卡韦(每六个月注射一次)公布最新研究成果,对2000多名受试者实现100%保护。
“事实上,治愈和治疗已经逐渐融合,治愈的核心是让患者不吃药就能控制病情,病毒就不会复制、传播。如果长期治疗也能达到长期控制, “病毒不会复制、不会传播,或许在未来可以算是一种变相的治愈。”王玉格说道。
参考
[1]蒂莫西·雷·布朗。我是柏林病人:个人反思。艾滋病研究和人类逆转录病毒。 2015 年 1 月;31(1):2-3。
[2]艾滋病毒治愈后的“伦敦病人”透露了他的身份。耶鲁大学医学院。 2020 年 3 月 9 日。
[3] G.胡特。更多关于 CCR5 delta32/delta32 突变干细胞移植中 HIV 向性转变的信息。 N 英格兰医学杂志。 2014;371:2437–2438。
[4]Henrich,TJ 等人。同种异体干细胞移植后无抗逆转录病毒的HIV-1缓解和病毒反弹:2例报告。安.实习生。医学 161, 319–327 (2014)。
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