要是能于电脑里“养”一种细胞, 那人们大概就勿需针对每一种候选药物、每一个基因突变皆从零起始做实验。研究人员可先使虚拟细胞历经一回基因编辑、药物处理或者环境变化, 瞧瞧它也许会顺着何种轨迹变化: 是会恢复功能、步入衰老, 还是趋向病变? 随后, 再把最具验证价值的少数方案交付给真实实验室。

这恰恰是“AI虚拟细胞”（AI Virtual Cell）技术尝试达成的目的, 还是近两年于生命科学跟人工智能交叉范畴演变成热门话题的情况。最近, AI药物研发公司英矽智能（Insilico Medicine）推出“虚拟衰老细胞”（Virtual Aging Cell, VAC）概念页面, 并且发布平台交互预览。会以生物学年龄当作核心条件的这套系统, 能够从分子层面开始, 再到细胞层面, 又到组织层面, 直至个体多个层面。在这些层面模拟衰老, 还模拟人为干预所带来的身体变化。借此希望找到对抗衰老的机制, 以及潜在药物。

英矽智能的“虚拟衰老细胞”平台概念页面。

, 英矽智能创始人、联合首席执行官Alex Zhavoronkov表示, 我们将衰老视为一类疾病, 以生物学年龄作为衡量标准, 进行多维度分析, 给出在真实实验中能够得到检验的方案, 然而这乃是历经多年的努力, 并非一蹴而就得以完成的“登月计划”。

虚拟细胞：从静态到动态

2024年, 一篇具有经典性质的综述被发表, 这篇综述是由多位计算生物学家联合撰写的, 并且发表在了《细胞》（Cell）上。该综述提出, 人工智能虚拟细胞可不应该仅仅是那种给细胞贴标签的数据库或者分类器, 而应该去成为一个具备能够表征的能力、具备能够预测的能力、具备可以查询的模拟系统。这个模拟系统能够整合三种层面的数据, 也就是分子层面的数据、细胞层面的数据以及组织层面的数据, 还能够预测细胞在不同条件之下的行为, 并且可以辅助相关实验。

传统的细胞建模方式, 得依靠人类手动去整理全部的生物规则。然而, 人体细胞的内部存在着成千上万种基因, 这些基因与蛋白相互作用, 并且还会受到周边环境的影响, 要把所有这些都写成固定不变的规则, 基本上是不可能的。AI并非像传统方式那样需要人写好全部规则, 而是通过学习大量真实的生物数据来构建细胞模型。这就如同大语言模型不是依靠人工去编写语法, 而是从海量的文本当中学会语言规律一样。

然而, AI虚拟细胞的数据乃是不同层次的、源于实验观测的细胞记录, 单细胞RNA测序能够用以测量一个细胞里哪些基因正处于活跃表达状态: 它可以这样做, 蛋白质组学能够展现细胞内蛋白质的种类以及丰度, 代谢组学着重关注小分子代谢物这方面有什么情况, 显微影像能够呈现出细胞形态、与之相关形态之下的那种结构以及细胞的运动状况, 空间组学乃是研究细胞在组织里所处的位置以及它和其邻居之间的那种关系。

处于理想状态之际, 模型能够将源自不同地方的数据予以统一阐释, 识别出针对同一个细胞的多种多样的观测结局 , 然而当下大部分的单细胞数据是来自对组织样本所开展的那种一次性检测 , 研究人员把细胞提取出来 , 开展测序 , 所获取的乃是某一个时刻的分子情形 , 其自身更类似于一大批处于静态的照片。

目前, 多数虚拟细胞的技术路径, 在对细胞状态进行分类方面较为擅长, 然而, 在回答细胞“从何而来、向何而去”这个问题, 也就是细胞命运问题上, 却并不擅长, Zhavoronkov说道, 比如说, 细胞有可能会随着年龄的增加, 渐渐累积损伤, 进而进入衰老状态, 细胞命运对于疾病研究以及药物研发来讲十分重要, 对其展开模拟可以帮助研究人员知晓某种干预能不能把细胞调回到健康状态, 以此对抗疾病与衰老标点符号。

把“生物学年龄”放进虚拟细胞

自出生起开始衡量出来的实际年龄, 并非始终能够精准地体现身体各个组织的真实情形。从理论方面来讲, 有一位长期参与马拉松运动的60岁老者, 其肺部细胞或者其他组织的生物学年龄, 或许会比一名长久坐着、身形肥胖并且代谢状况欠佳的30岁之人“更为年轻”。

研究人员据此提出了“生物学年龄”这个概念, 该概念是针对机体或者组织所作出的, 关于累计损伤以及功能状态的估计。

英矽智能此次发布的衰老虚拟细胞里, 年龄不是模型输出结果中的单一标签, 而是贯穿模拟流程的条件变量, 在测试药物时, 能看到同样干预对年轻细胞和年老细胞产生不同效果, 在测试基因改变时, 也可呈现同样情况。

不过, 不同器官衰老速度存在差异, 肝脏、大脑、皮肤的生物学年龄并非一致, 测算方式不同, 结果也会有差别, 其仅能用于评估身体风险, 并非绝对的年龄标尺。Zhavoronkov告知澎湃科技, 模型不会依据人为设定“怎样算年轻”, 而是通过比对真实人群的海量生物数据, 判断细胞状态与同龄人的差距。

英矽智能曾发布过PreciousGPT系列模型, 其是VAC的基础模型中的一个。2023年发布的Precious1GPT, 将DNA甲基化以及转录组数据进行整合, 用来预测生物学年龄。Precious2GPT依据组织和年龄等条件, 试着生成合成多组学数据。Precious3GPT进一步整合文本、表格与知识图谱, 且覆盖小鼠、大鼠、猴还有人类等物种, 试着达成跨物种年龄预测、靶点发现以及化合物敏感性预测等任务。

扎沃龙科夫介绍, 现今的VAC是个系统, 这个系统包含30多个AI智能体, 它横跨六个生物学尺度, 这六个尺度分别是分子、细胞内、细胞间、组织、器官以及整体群体。

在实际运用当中, 研究人员能够输入物种, 输入组织类型, 输入年龄或者生物学年龄, 输入健康或者疾病状态, 还能输入希望进行的干预, 像是某种小分子化合物, 或者基因敲除, 又或者环境刺激。在经过智能体的协商之后, 系统会输出跨尺度的机制假设, 即这种干预有可能影响哪些分子通路, 细胞状态可能会怎样迁移, 生物学年龄读数可能会如何改变, 以及模型对这些预测有着多大把握。

“年龄, 乃是组织一切的轴线。通用模型, 回答‘这是什么’, 然而, 我们的模型, 回答‘它是怎么走到这一步的、我们能不能改变它’。” Zhavoronkov讲道。

AI能做出“长生不老药”吗

非常复杂的生物学现象, 是从多维度展现其衰老本质的, 若AI模型是借助既有数据来学习统计规律, 它真会理解细胞吗? 当它给出一种新药可逆转衰老的预测结论时, 此结论到底是意味着统计相关, 还是因果机制呢?

Zhavoronkov针对此给出的回应是比较谨慎的, “在当下这个阶段, 要将它, 也就是AI给出的答案, 当作一种强有力的假设去领会, 而非因果层面的事实。”他讲道, “在AI展开的回顾性验证里的表现, 仅仅能够证实模式具备可复现性, 却无法证实机制是正确无误的。相关和因果之间唯一的真实答案源自前瞻性验证。“。

所谓回顾性验证, 指的是运用过去已然存在的数据, 去测试模型预测是否准确, 比如, 研究人员能够隐藏一部分已知的药物处理结果, 使模型进行预测, 随后再与真实实验结果作比较, 要是模型在这类测试里表现出色, 那就表明它能够从类似数据中提取具备一定稳定性的模式, 然而, 这并不意味着它已然找到了药物起效的真实因果链条。

生物学里有着许多混杂因素, 一个基因出现表征的变化, 有可能是病症的起因, 也有可能仅仅是病症发展之后的产物, 经过某种药物处置后所观察到的分子变化, 也许是直接产生的作用, 也有可能是细胞应激、毒性或者其他并无关联路径造成的伴随情况, 即便模型能够精确地预估哪些现象经常会一同出现, 也大概没办法仅仅依靠数据就分辨出其中的因果关联。

所以, 就药物研发而言, 这类虚拟细胞系统当前最为现实的价值在于协助缩小实验范畴, 并非用以替代真实实验。研制一款新药时, 常常需要在数量众多的候选靶点、化合物以及治疗方案里进行筛选。虚拟细胞能够先于计算机之中提出并排列假设, 助力研究人员剔除一部分成功可能性较低的路线, 而后把资源投放至那些更具希望的“湿实验”里, 也就是在细胞、动物或者其他真实生物样本内开展的实验。

据英矽智能表示, 其Precious3GPT曾提出22种候选抗衰老化合物, 其中8种在自动化实验室里呈现出衰老表型调控或者清除衰老细胞的活性。衰老细胞指因损伤等缘故停止正常分裂、但未及时被清除的细胞。这类细胞会分泌炎症因子以及其他信号分子, 对周围组织产生影响, 被认定与多种年龄相关疾病存在关联。

这能不能表明, 于强大的AI工具予以的协助之下, 寻得“长生不老药”仅仅是时间方面的问题呢? 针对此情况, Zhavoronkov讲道: “我们没办法去承诺某一种单独的‘灵丹妙药’, 我们所追寻的是按部就班、逐步推进的年龄逆转。对于任何承诺给出‘灵丹妙药’的人, 都应当持有警惕之心。”。

在能够预见的阶段, 虚拟细胞愈发像是一种新型的研发工具, 它将散落的细胞数据连接起来, 它把药物数据连接起来, 它还把实验知识连接起来, 使得研究人员能够更快地提出问题, 使得研究人员能够更具针对性地选择实验, 并且让研究人员更加清楚地知晓哪些预测依旧需要被现实推翻或者证实。